The blood-nerve barrier breakdown and the diabetic neuropathy

血液神経関門(blood-nerve barrier:BNB)は末梢神経神経内膜内微小血管内皮細胞とペリサイトの2者のみから構成され,BNBの破綻はギランバレー症候群などの免疫性ニューロパチーや糖尿病性ニューロパチーの発症･増悪に大いに関わる.これらの難治性ニューロパチーにおけるBNB破綻の分子メカニズムを解明するために,われわれはヒト坐骨神経よりBNB由来の血管内皮細胞とペリサイトの不死化細胞株を作製し,世界に先駆けてヒトBNB in vitroモデルを樹立した.このBNB in vitroモデルを用いて,われわれはペリサイトが分泌するbFGFとGDNFがBNB機能を高めることを明らかとし,BNBではペリサイトがバリアー機能を制御する主要なレギュレーターであることを示した.さらに,糖尿病性ニューロパチーでは形態学的にBNBが局在する微小血管の基底膜肥厚が認められるが,その背景にどのような分子メカニズムが存在するかについて明確な答えがなかった.われわれは,糖尿病性細小血管障害に深く関与している後期糖化反応生成物(advanced glycation endproducts:AGEs)が,TGF-βやVEGFのシグナルを介してペリサイトから産生される基底膜関連分子であるフィブロネクチンとⅣ型コラーゲンを増加させ,基底膜を肥厚させる方向に働くことを明らかとした.BNBの破綻･修復のメカニズムを理解することは難治性ニューロパチーの治療に直結している.本稿ではわれわれが最近明らかとした｢BNBが生理的条件下でどのように制御され,病的状況下でどのように破綻するか｣という命題について概説する.

It is important to understand the cellular properties of endoneurial microvascular endothelial cells and pericytes which constitute blood-nerve barrier(BNB),since this barrier structure in the peripheral nervous system(PNS)may play pivotal pathophysiological roles in various PNS disorders including inflammatory neuropathy and diabetic neuropathy. However, in contrast to blood-brain barrier(BBB),very few studies have been directed to BNB and no adequate cell lines originating from BNB had been launched. We successfully established human immortalized cell lines originating from BNB using temperature-sensitive SV40 large T antigen and the cellular properties of human cell lines are demonstrated in this manuscript. The humoral factors including bFGF and GDNF secreted by pericytes strengthened the barrier properties of PnMECs, suggesting that in the PNS, peripheral nerve pericytes support the BNB function and play the same role of astrocytes in the BBB. Furthermore, AGEs increased the expression of basement membrane molecules including fibronectin and collagen type IV in pericytes via TGF-β and VEGF signaling. Further accumulation of the knowledge concerning the cellular properties of BNB-forming cells will open the door to novel therapeutic strategies for diabetic neuropathy.

血液神経関門

ペリサイト

糖尿病性ニューロパチー

後期糖化反応生成物