脳由来神経栄養因子Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)は, 中枢神経内での恒常性や神経発達に重要な役割を果たしており, 神経変性疾患や神経免疫疾患の治療薬への応用が期待されている. しかし, BDNF自体は分子量が大きく, 末梢に投与したBDNFは血液脳関門Blood-brain barrier (BBB)を通過して中枢神経内に作用することができない. 一方で脂溶性化合物はBBBを通過しやすいとされている. そこで, BBBを超えてアストロサイトに作用し, アストロサイトからBDNF分泌を促進する脂溶性化合物の同定を試みた. 温度条件不死化ヒト脳血管内皮細胞 (EC), ペリサイト (PCT), アストロサイト (AST)のBBB in vitroモデルに20種類の脂溶性化合物を反応させ, 48時間後にBDNFの分泌量をELISAで測定した. 脂溶性化合物をEC/AST co-cultureに72時間反応させながら電気抵抗値を測定した. その結果, prostaglandin E2 receptor 4 agonist (EP4) とsphingosinesphingosine-1-phosphate receptor 5 agonist (S1P5)がEC, PCTの有無にかかわらずASTからのBDNFを有意に促進させ, 電気抵抗値の低下は伴わなかった. このことからEP4とS1P5はBBBへ影響を与えずにASTからのBDNF分泌を促進したと考えられた. S1P5は進行型多発性硬化症治療薬であるシポニモドの標的の1つである. シポニモドの神経保護作用はS1P5を介したASTからのBDNFが関与している可能性が考えられた. ASTでのEP4の機能は未だ不明な点が多いが, BDNF分泌を促進することで神経保護に関与する可能性がある. いずれの化合物も治療薬への発展が期待される.

背景と目的：同種造血幹細胞移植ではgraft-versus-leukemia (GVL) 効果と呼ばれる抗腫瘍免疫を適切に誘導することが成績向上の鍵となる。しかしGVL効果の増強は移植片対宿主病の重症化にも繋がるため、 同種免疫応答の指標となるバイオマーカーの開発が望まれる。我々は以前、移植処置の前と好中球生着時の血清可溶性インターロイキン-2受容体の比である「sIL-2R index」を定義し、骨髄移植における移植片対宿主病の発症予測マーカーとして有用であることを示した。しかし、骨髄移植とは異なる免疫特性を有する臍帯血移植ではsIL-2R indexも異なる挙動を示す可能性があり、臍帯血移植におけるsIL-2R indexの有用性を検討した。 対象と方法：当院で初回同種造血幹細胞移植として臍帯血を施行した31症例を対象とした。sIL-2R indexを算出し、患者背景や移植成績との関連を後方視的に解析した。 結果：移植後3年の再発率は、sIL-2R index 3.7以上の群で有意に低下した（12.8% vs 50.0%; p = 0.04）。それに伴い移植後3年の全生存率はsIL-2R index 3.7以上の群で有意に良好であった（79.8％ vs 20.0％; p < 0.01）。sIL-2R indexには移植後1日目から好中球生着日までの累積ステロイド投与量が影響しており、ステロイドの使用理由は生着前免疫反応に対する治療であった。なお骨髄移植とは異なり、臍帯血移植ではsIL-2R indexと急性移植片対宿主病の発症率との有意な関連性は認めなかった。 結語：sIL-2R indexは臍帯血移植後の予後予測マーカーになり得る。sIL-2R indexはGVL効果を反映する可能性があるが、更なる検証が必要である。

心臓突然死（sudden cardiac death: SCD）は心サルコイドーシス患者における主要な死亡原因であり、SCDの大部分は心室性不整脈が原因である。これまでのところ、心サルコイドーシス患者の致死的不整脈とSCDを予測するバイオマーカーは報告されていない。本研究では心サルコイドーシス患者における持続性心室頻拍（sustained ventricular tachycardia: sVT）およびSCDを予測する因子は何であるかを調査した。連続89症例において心サルコイドーシス患者の炎症活動性を反映する酸化的DNA損傷のマーカーである尿中8-hydroxy-2'-deoxyguanosine（尿中8-OHdG）、他のバイオマーカー、心機能の指標、腎機能を測定した。追跡期間中、15人の患者はsVT（N = 12）またはSCD（N= 3）を示した。COX比例ハザードモデルを用いた多変量解析では、尿中8-OHdG濃度および心室瘤（ventricular aneurysm: VA）の存在がsVT/SCDの独立した予測因子であることが示された。尿中8-OHdGおよびVAの存在は、心サルコイドーシス患者の初回のsVT/SCDの強力な予測因子であり、心臓イベントのリスクの層別化に有用である。さらに、これらはVT基質についてのさらなる情報を与えるものであることが示唆された。

中等度の冠動脈狭窄病変において、血行再建治療を延期（defer）し薬物療法を行った場合、薬物療法中に心血管イベント発症抑制効果を評価する代用評価法があれば有用である。冠動脈イメージングでプラーク退縮と安定化を調べることで薬物治療効果を評価するのと同様に、定量的冠血流比（QFR）の経時的変化は、deferした中等度狭窄に対する薬物治療効果を評価する代用評価法として有用な可能性がある。本研究では、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後に未治療血管に冠動脈中等度残存狭窄を有し二次予防として薬物治療を受けた患者で、deferした中等度残存狭窄のQFRの経時的変化を調査した。山口大学医学部附属病院と萩市民病院でPCIを施行され、PCI（ベースライン[BL]）時に未治療血管に中程度狭窄を有し、6～18ヶ月後にフォローアップ（FU）の冠動脈造影が施行された患者を対象とした。52人の患者でBLとFUの両方で未治療血管の中程度狭窄のQFRの解析が可能であった。BL時にQFRの中央値は0.83（IQR, 0.69, 0.89）、FU時にQFRの中央値は0.80（IQR, 0.70, 0.86）であった。QFRの増加した患者（QFR増加群）は21人で、QFRの減少した患者（QFR減少群）は31人であった。経時的なQFR変化の中央値はQFR増加群で0.05（IQR, 0.03, 0.09）、QFR減少群で-0.05（IQR, -0.07, -0.03）であった。単変量および多変量解析でQFRの増加に影響する因子を解析したところ、FU時のLDLコレステロール値と相関を認めた（OR 0.95, 95% CI [0.91, 0.98], p=0.001）。QFRの経時的変化の評価は、deferした中程度狭窄を有する患者に対する薬物治療効果を判定する代用評価法として有用性が示唆された。

背景：顕微鏡的多発血管炎 (MPA) は全身臓器が障害される疾患である。しかしながら、MPA患者における心臓超音波検査（心エコー図検査）における指標の特徴については不明な点が多い。 目的：本研究は、単施設後ろ向き研究で、ステロイド療法の新規導入または再導入後2週間以内に心エコーを行ったMPA患者15名を対象とし、その心エコー所見の特徴について検討することを研究の目的とした。30人の年齢・性別をマッチさせた心疾患のないコントロール群と比較検討した。 方法と結果：左室径、左室駆出率、拡張早期僧帽弁輪最大移動速度 (e’) に2群間で有意差は認めなかった。一方、MPA群では左房径、左房容積係数が有意に高く、左室流入血流速波形 (TMF) の早期拡張期充満速度(E波)と肺静脈流入拡張期血流速度 (D波) の高さ、三尖弁における収縮期右室-右房最大圧較差も有意に高く、TMFのE波の減速時間 (DCT) は短縮していた。血清CRPはTMFのE波高、E/A比およびDCTと相関が見られた。今回の研究では、MPA患者におけるe’の有意な低下がみられなかったことから、左室弛緩能の低下よりはむしろ左室スティフネスの上昇によって左室拡張機能低下が生じ、結果として左房拡大が生じている可能性が示唆された。 結語：急性期MPA患者では左室拡張機能低下によると考えられる左房拡大を生じていた。MPA患者、特に強い炎症反応を伴う患者では、心機能評価を行うことが重要であることが示唆された。

【背景】全層性治癒（Transmural healing healing; TH）は、クローン病の新たな治療標的として注目されているが、日本ではTHに関する臨床データはほとんどない。我々は、クローン病のモニタリング法として低被曝線量CTエンテログラフィ（CTE）を導入し、CTEによるTHの評価をレトロスペクティブに検討した。【方法】2009年 1月から2021年3月までに当院で低被曝線量CTEを施行したクローン病患者のうち、2週間以内に大腸内視鏡検査またはバルーン内視鏡検査を施行した122例を対象とした。放射線検査と内視鏡検査の結果は、それぞれ放射線科医と消化器内視鏡医が独立して検討した。CTEと内視鏡検査の診断の一致率を算出した。【結果】26名（21.3％）のクローン病患者がTHを達成し、カッパ係数は0.743と2人の放射線科医の間でかなりの一致が見られた。TH群と非TH群の比較では、クローン病活動指数（Crohn’s Disease Activity Index ; CDAI ）（P値 = 0.02)、内視鏡的治癒率（P値 ＜ 0.001）、血清アルブミン（P値 = 0.043）、血清C反応性蛋白（P値 = 0.018）に有意差が認められた。122名の患者のうち、69名（56.5％）はCTEの診断と内視鏡検査が一致し、22名（18.0％）はTHと内視鏡の両方の治癒を達成した。【結論】本研究は、日本における低被曝線量CTEによるクローン病のリアルワードデータを示すものである。本研究で用いたTHの基準はカッパ係数が高く、多くの施設で再現性を持って用いることができると考えられる。

【背景】近年、歯周炎や歯肉炎に関連する嫌気性グラム桿菌であるFusobacterium nucleatum (F. nucleatum) は大腸がんの発生や進行に関与することが報告されている。この菌の制御が大腸がんの予防につながる可能性があると考え、深紫外線発光ダイオード (DUV-LED) によるF. nucleatumの殺菌効果を検討した。【方法】DUV-LEDのF. nucleatumに対する殺菌効果を定性的、定量的に評価した。ピーク波長が265nmと280nmの2種類のDUV-LEDを使用した。F. nucleatumのDNAに対するダメージは、シクロブタンピリミジン二量体(CPD)とピリミジンピリミドン光生成物 (6-4PP) の生成で評価した。【結果】DUV-LEDでの265nmまたは280nmの波長を3分間照射したところ、コロニーの成長は観察されなかった。265nmのDUV-LED光照射下におけるF. nucleatumの生存率は10秒照射で0.0014%、20秒照射で0%に低下した。同様に、280nmのDUV-LED光照射では，10秒照射で0.00044%、20秒照射で0%に低下した。DUV-LEDから35mmの距離での放射照度は、265nmのLEDで0.265mW/cm^2、280nmのLEDでは0.415mW/cm^2であった。従って、致死量を示す放射エネルギーは265nm LEDは5.3mJ/cm^2、280nm LEDは8.3mJ/cm^2であった。265nmと280nmのDUV-LED光をF. nucleatumに照射した際のCPDと6-4PPの量はそれぞれ6.548ng/μg、1.333ng/μgであった。【結論】DUV-LED光は、F. nucleatumに対して、ピリミジン二量体を形成することにより殺菌効果を発揮した。

前身に投与された治療薬が脳組織実質に到達するには、神経組織の血管により形成される血液脳関門を通過する必要がある。そのため、組織への損傷を最小限に抑えて血液脳関門を開くことができれば、難治性神経疾患の治療法開発に大きな進展をもたらすことが期待される。本研究では、血液脳関門を形成する血管内皮細胞に発現するBasiginに着目し、その内因性リガンドであるCyclophilin A (CypA) を用いて、血液脳関門機能を人為的に制御することを目的とした。マウス脳血管内皮細胞株を用いたin vivo解析により、CypAの投与がBasiginを介して血液脳関門機能を低下させること、それにより脳実質へ効率的に薬物を送達できることを示した。単層培養された血管内皮細胞において、CypAはタイト結合構成分子の一つであるClaudin-5を一過性かつ可逆的に細胞膜から消失させて、バリアー機能を低下させることを見出した。また、マウスへのCypAの単回静脈内投与では血液脳関門が一定期間開いた後、自発的に元の状態へ回復することが示され、そしてその限定された機関において、全身投与された水溶性薬物Doxorubicinが脳組織実質へ送達されることが明らかとなった。本研究の結果は、CypAの静脈内投与によって、脳実質への薬物送達を自在にコントロールできることを示しており、難治性神経疾患に対する治療法確立に向けた重要な成果であると考えられる。

The hippocampal dentate gyrus has been identified to play a critical role in maintaining contextual memory in many mammalian species. To evaluate learning-induced synaptic plasticity of granule cells, we subjected male rats to an inhibitory avoidance (IA) task and prepared acute hippocampal slices. In the presence of 0.5 µM tetrodotoxin, we recorded miniature EPSCs in male rats experiencing four groups: untrained, IA-trained, unpaired, and walk-through. Compared with the untrained, IA-trained, unpaired, and walk-through groups, the unpaired group significantly enhanced mean mEPSC amplitudes, suggesting the experience-induced plasticity at AMPA receptor-mediated excitatory synapses. For inhibitory synapses, both unpaired and walk-through groups significantly decreased mean mIPSC amplitudes, showing the experience-induced reduction of postsynaptic GABA_A receptor-mediated currents. Unlike the plasticity at CA1 synapses, it was difficult to explain the learning-specific plasticity at the synapses. However, overall multivariate analysis using four variables of mE(I)PSC responses revealed experience-specific changes in the diversity, suggesting that the diversity of excitatory/inhibitory synapses onto granule cells differs among the past experience of animals include the learning. In comparison with CA1 pyramidal neurons, granule cells consistently showed greater amplitude and frequency of mE(I)PSCs. Fluctuation analysis further revealed that granule cells provide more postsynaptic AMPA receptor channels and greater single-channel current of GABA_A receptors of than CA1 pyramidal neurons. These findings show functional differences between two types of principal cells in the hippocampus.

Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality and disability worldwide. We have previously found that sphingosylphorsphorylcholine (SPC) is the key molecule leading to vasospasm. We have also identified the SPC/Src family protein tyrosine kinase Fyn/Rho-kinase (ROK) pathway as a novel signaling pathway for Ca^{2+}-sensitization of vascular smooth muscle (VSM) contraction. The present study aimed to investigate whether hesperetin can inhibit the SPC-induced contraction with little effect on 40 mM K^+-induced Ca^{2+}-dependent contraction and to elucidate the underlying mechanisms. Hesperetin significantly inhibited the SPC-induced contraction of porcine coronary artery smooth muscle strips with little effect on 40 mM K^+-induced contraction. Hesperetin blocked the SPC-induced translocation of Fyn and ROK from the cytosol to the membrane in human coronary artery smooth muscle cells (HCASMCs). SPC decreased the phosphorylation level of Fyn at Y531 in both VSMs and HCASMCs and increased the phosphorylation levels of Fyn at Y420, myosin phosphatase target subunit 1 (MYPT1) at T853 and myosin light chain (MLC) at S19 in both VSMs and HCASMCs, which were significantly suppressed by hesperetin. Our results indicate that hesperetin inhibits the SPC-induced contraction at least in part by suppressing the Fyn/ROK pathway, suggesting that hesperetin can be novel drug to prevent and treat vasospasm.

We study the diffusion of Brownian particles in a Gaussian random velocity field with short memory. By extending the derivation of an effective Fokker–Planck equation for the Lanvegin equation with weakly colored noise to a random velocity-field problem, we find that the effect of thermal noise on particles is suppressed by the existence of memory. We also find that the renormalization effect for the relative diffusion of two particles is stronger than that for single-particle diffusion. The results are compared with those of molecular dynamics simulations.

　本研究では、小児期（幼児期、学童期、青年期）の生活習慣、遺伝要因と肥満との関連を調査し、肥満予防のための公衆衛生的アプローチを検討した。食物繊維摂取が学童期の子どもの肥満および血圧、血中脂質パラメーターに及ぼす影響を明らかにすること（調査1：10～11歳の横断研究）、FT0遺伝子多型が幼児期から青年期の体格変化に及ぼす影響を明らかにすること（調査2：3歳、10歳、13歳に渡る縦断研究）、さらに、学童期から青年期にかけて身体活動がFT0遺伝子多型と体格変化に及ぼす影響を明らかにすること（調査3：13歳、18歳に渡る縦断研究）、を本研究の目的とした。 　調査1では、学童期の食物繊維摂取は肥満およびコレステロール高値のリスク低減に有効であることが示唆された。 　調査2では、幼児期から学童期にかけてFT0遺伝子の影響が強く表れ、中学生の年代になるとこの影響は逆に減弱し、部活動等が始まるこの時期の身体活動の影響が関連している可能性があることが推測された。 　調査3では、青年期で、身体活動量が多いほどBMIの増加を弱め、FT0遺伝子多型の影響を減弱させた。 　本論文の構成は5章からなる。 第1章では、緒言として、研究の背景と本研究の目的を述べる。 第2章では、食物繊維摂取が学童期の子どもの肥満および血圧、血中脂質パラメーターに及ぼす影響を検討した。 第3章では、FT0遺伝子多型が幼児期から青年期の体格変化に及ぼす影響を検討した。 第4章では、身体活動がFT0遺伝子多型と体格変化に及ぼす影響について検討した。 第5章では、結言として、本研究のまとめと今後の研究の方向性、今後の展望を述べた。

With the deterioration of bridges as social infrastructure, appropriate maintenance and life extension are required. However, aging degradation of individual bridges is not the same. Since traffic volume and bridge environment are different for each bridge, the degree of deterioration of the bridge is also different. Therefore, it is necessary to identify and eliminate the cause of individual deterioration and to take appropriate measures. This paper focuses on weathering steel bridge that the formation of dense rust is greatly influenced by the environment. The purpose of this study is to clarify the effect of anticorrosion by the environmental improvement which covers the whole steel girder with the metal sandwich panel for weathering steel bridge. Since the space in the girder covered with the metal sandwich panel cannot be expected to have the effect of washing by rainwater or drying and wetting by the flow of wind, the adoption of the metal sandwich panel for weatherproof steel bridge has not been judged until now. In this thesis, the corrosion behavior of weathering steel and the effectiveness of corrosion protection are shown by exposure test, and the corrosion protection effect of environmental improvement by metal sandwich panel is clarified. In addition, this study examines the economical advantages by the metal sandwich panel installation by calculating the life cycle cost. This paper consists of six chapters. Chapter 1 describes the background and purpose of this research. Chapter 2 summarizes previous studies on corrosion protection methods used in steel bridges. In Chapter 3, exposure tests were conducted inside and outside the metal sandwich panel and the following finding were obtained. 1) In the girder covered with the metal sandwich panel, fluctuation range of temperature and humidity is small throughout the year, and it does not follow the sudden weather change of outside of the panel. Since the difference between the temperature and dew point in the panel is large, the wet time in the panel is suppressed to 1/5 or less of the wet time of outside the panel. 2) At the structure which has thin floor slab and low height girder, the temperature rise in the panel may be unavoidable depending on season. However, since the humidity in the panel is low and the wet time is also greatly reduced, the anticorrosive effect can be expected in the steel bridge including the weathering steel bridge. 3) Amount of air born salt into the panel after the metal sandwich panel installation was not detected. In Chapter 4, a small test specimen was placed in the inside space of the steel girder, and the transition of corrosion, anticorrosion effect by environmental improvement and inner surface painting were examined. 1) The untreated steel and the uncoated steel in the ingrown rust region evaluated by the ion permeation resistance method are kept almost same condition after five years. 2) It is also conceivable that the initial salinity of the steel material subjected to the substrate adjustment by blasting exists even after the substrate adjustment, and that the adhering salinity penetrates into the inside of the steel plate at the time of rust formation. However, the increase rate of rust thickness due to aging is slow, and a method of installing a metal sandwich panel after blasting is also effective. 3) Although the effect of environmental isolation from outside the girder was confirmed, it became clear that it was difficult to completely suppress the progress of rust. Chapter 5 examined the economic effects of installing metal sandwich panels on new girders from the beginning and installing them on overbridges 50 years after the star of service. 1) If repainting is required even 1 time during the during the design service period of 100 years, the anticorrosion method by environmental improvement of the metal sandwich panel is economically superior. 2) Accumulating the cost of close visual inspection (for 50 years) of the overbridge that has been in service for 50 years increases the maintenance cost. Chapter 6 summarizes this research and describes future issues.

Wireless power transfer (WPT) systems have attracted considerable attention in relation to providing a reliable and convenient power supply. Among the challenges in this area are maintaining the performance of the WPT system with the presence of a human body and minimizing the induced physical quantities in the human body. This study proposes a magnetic resonant coupling WPT (MRC-WPT) system that utilizes a resonator with a grounded loop to mitigate its interaction with a human body and achieve a high-efficiency power transfer at a short range. Our proposed system is based on a grounded loop to reduce the leakage of the electric field, resulting in less interaction with the human body. As a result, a transmission efficiency higher than 70% is achieved at a transmission distance of approximately 25 cm. Under the maximum-efficiency conditions of the WPT system, the use of a resonator with a grounded loop reduces the induced electric field, the peak spatial-average specific absorption rate (psSAR), and the whole-body averaged SAR by 43.6%, 69.7%, and 65.6%, respectively. The maximum permissible input power values for the proposed WPT systems are 40 and 33.5 kW, as prescribed in the International Commission of Non-Ionizing Radiation Protection (ICNIRP) guidelines to comply with the limits for local and whole-body average SAR.

The power transmission effi ciency of a resonatorcoupled wireless power transfer (RC-WPT) system with some angular misalignments is examined in this paper. In addition to conventional single-spiral resonators, the dual-spiral resonators which we have proposed are used in the RC-WPT system. It was confi rmed that the power transmission effi ciency of the RC-WPT system decreased with the increment of angular misalignments. However, it was shown that the decayed power transmission efficiency due to the angular misalignments could be recovered by adding the appropriate axial displac ements between transmitting (Tx) and receiving (Rx) units.

In presented work dye assemblies with J-type intermolecular coupling, which are well recognized not only for their exciton transport but also for hole and electron transport properties were investigated. The use of materials consisting of J-type dye assemblies can be significantly enhanced if their photonic properties can be controlled by some external stimuli. For these reasons the switching abilities between J-type aggregated and non-aggregated states of a cationic cyanine dye, 1,1′-diethyl-2,2′-cyanine (pseudoisocyanine, PIC) intercalated in the interlayer space of synthetic saponite (Sap) were compared. The switching was performed by adding and removing of dimethyl sulfoxide (DMSO) from the interlayer space. The PIC/Sap hybrid film prepared at 70% CEC loading level has shown excellent stability within 20 cycles of photophysical response after adding and removing of DMSO from the interlayer space, indicating that presented experimental approach can be useful in the future development of artificial light harvesting or semiconductor systems with controllable properties.

The interlayer space of clays is an interesting microenvironment to control the properties of included organic materials. In this study, chromic hybrid films consisting of synthetic saponite (SSA) and fluorescent organic molecules with planar p-conjugated systems were fabricated. The hybrid films exhibited reversible fluorescence color switching induced by swelling and drying, which caused the gallery height of SSA to change. Ultraviolet–visible absorption, steady-state and time-resolved fluorescence measurements of the hybrid films strongly suggested that the organic molecules formed an excimer in the swollen interlayer space of SSA, while they were a monomer in the dried interlayer space. The different emission wavelengths of the excimer and monomer resulted in the fluorescence color switching of the hybrid films. The reversibility of the color switching was maintained for at least 50 cycles with no change of fluorescence maxima. These chromic hybrid films represent a novel approach to obtain color switching.

Ferroelectrics have found a wide range of applications including memory elements, capacitors, and sensors. Molecular f erroelectric crystals have recently attracted growing interest as viable alternatives for conventional ceramic ferroelectrics, especially due to their non toxicity and solution processability. Herein, we show that a class of molecular compounds known as plastic crystals can exhibit ferroelectricity, provided that the constituent molecules are judiciously chosen from polar ionic molecules. The intrinsic features of plastic crystals, e.g. the rotational mot ion of molecules and phase transitions with lattice symmetry changes, provide the crystals with unique ferroelectric properties relative to conventional molecular crystals , i.e. the possibility to flexibly alter the direction of the polarization axis of a grown crystal by applying an electric field. Owing to t he tunability of the crystal orientation together with mechanical deformability, this novel type of molecular crystals represents an attractive functional material, which will undoubtedly find diverse applications.