Defective intracellular calcium release in heart failure and lethal arrhythmia

心不全･致死的不整脈における細胞内カルシウム放出異常

Defective intracellular calcium release in heart failure and lethal arrhythmia

Creators Yano Masafumi

心筋細胞膜の脱分極が生じるごとにL型 Ca2+チャネル(LTCC)から少量のCa2+が流入し,その流入Ca2+がトリガｰとなり筋小胞体(SR)膜上にあるCa2+放出チャネルのリアノジン受容体(RyR)からの大量のCa2+放出を引き起こす.細胞内の増加したCa2+は,収縮蛋白を活性化した後,SRのCa2+-ATPaseによりSR内に再び取り込まれるとともに,一部はNa+/Ca2+交換機構や細胞膜Ca2+ポンプを介して除去される.このような細胞内のCa2+濃度変化は心筋の機械的収縮･弛緩に先行し心筋収縮･弛緩様式を規定する重要な因子となっている.細胞内Ca2+ホメオスターシスの破綻は,SR内Ca2+含有量の低下や拡張期のCa2+漏出を介して心不全や致死的不整脈の発症ないし病態の悪化に深く関与する. 一方,RyRは,巨大な高分子蛋白として存在し,チャネルポアを形成する膜貫通領域は全体の約1割を占め,残りの約9割は細胞質側に突出した構造物として存在しチャネル開閉を調節していると考えられている.最近著者らは,このRyR内においてArrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy(ARVC)やCatecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia(CPVT)でみられる点突然変異集合領域{N-terminalドメイン(1-600)およびcentralドメイン(2000-2500)}間のドメイン連関障害は,異常なCa2+漏出を生じ心不全や致死的不整脈の発症ないし病態の悪化に深く関与することを示した.一方,このようなRyR機能異常を正常化することにより心不全の発現を抑制できる可能性が実験的に示されるようになり,RyRは新たな心不全･致死的不整脈の治療ターゲットとしても期待しうる.

Two domains within the ryanodine receptor(RyR2)of sarcoplasmic reticulum(SR){N-terminal(0-600)and central(2000-2500)domains:N-C domains},harboring many mutations in CPVT, was found to interact with each other as a regulatory switch for channel gating. Here, we investigated the role of inter-domain interaction in the pathogenesis of heart failure(HF)and lethal arrhythmia.In the SR from pacing-induced failing hearts, domain unzipping in N-C domains has already taken place. In failing(but not normal)cardiomyocytes, the frequency of Ca2+ sparks(SpF)was markedly increased at baseline. To assess whether the defective inter-domain interaction also causes CPVT, we developed knock-in(KI:RyR2R2474S/+)mice model harboring a human Arg-to-Ser(R2474S)mutation. In all KI mice, ventricular tachycardia was observed by exercise with treadmill. In response to isoproterenol(ISO),the SpF was markedly increased in KI, in association with the domain unzipping. Co-addition of dantrolene markedly diminished the SpF in both failing and KI cardiomyocytes. In conclusion, the defective inter-domain interaction within the RyR2 may induce the de-stabilized channel gating, as a common key mechanism of heart failure and lethal arrhythmia.

[ISSN]0513-1731

[NCID]AN00243156