Development of novel combined immunotherapy using tumor antigen-specific T cells genetically engineered to produce IL7 and CCL19 in combination with anti-PD-1 antibody

抗PD-1抗体とIL-7及びCCL19を発現する腫瘍抗原特異的T細胞を用いた新規免疫療法の開発

Development of novel combined immunotherapy using tumor antigen-specific T cells genetically engineered to produce IL7 and CCL19 in combination with anti-PD-1 antibody

Degree Grantors Yamaguchi University

近年、遺伝子改変T細胞を用いた養子免疫療法の臨床応用が進められているが、未だ治療成績は満足のいくものではなく、更なる治療の進歩が求められている。我々はこれまで、自律性にIL7とCCL19を発現するCAR-T細胞（7×19 CAT-R細胞）が優れた抗腫瘍活性を発揮することを示した。本研究ではIL7及びCCL19がTCR-T細胞の抗腫瘍活性を増強させる可能性を検証するため、腫瘍抗原であるP1Aを特異的に認識するTCR-T細胞（P1A-T細胞）にIL7及びCCL19を分泌させる遺伝子改変を加えた7×19 P1A-T細胞を作製した。P1Aを有する細胞株であるP815を皮下接種したマウスに対する養子免疫療法において、7×19 P1A細胞はIL7及びCCL19を分泌しないP1A-T細胞（Conv. P1A-T細胞）と比較し優れた抗腫瘍効果を示した。腫瘍拒絶マウスにおいては、Conv. P1A-T細胞を使用したマウスと比較し優れた免疫記憶が形成されていた。また抗PD-1抗体を用いた複合免疫療法を行うことで、7×19 P1A-T細胞の有する抗腫瘍効果は更に増強された。CRISPR/ Cas9システムを用いPdcd1をknockdownした7×19 P1A-T細胞は対照7×19 P1A-T細胞と比較し強い抗腫瘍効果を示したが、抗PD-1抗体を併用することで更なる抗腫瘍効果の増強を認めたことから、7×19 P1A-T細胞の発揮する抗腫瘍効果には7×19 P1A-T細胞そのものばかりでなくマウス内在性のT細胞が関与していることが分かった。また、7×19 P1A-T細胞においても抗PD-1抗体との併用により抗腫瘍効果が増強することを確認した。本研究における検証により、7×19 TCR-T細胞及び7×19 CAR-T細胞を用いた免疫療法が抗悪性腫瘍療法の発展に寄与できる可能性が示された。

Creators 德永 良洋

[references] https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-21-0400