Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, reduces the development of ventricular arrhythmias, and improves prognosis in pulmonary hypertension

RyR2の安定化による右室機能の維持、心室性不整脈発症の軽減、および肺高血圧症の予後の改善

Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, reduces the development of ventricular arrhythmias, and improves prognosis in pulmonary hypertension

Degree Grantors Yamaguchi University

右心室 (RV) の機能障害とそれに関連する不整脈は、肺動脈性肺高血圧症 (PAH) の予後の重要な決定要因として認識されている。今回心臓リアノジン受容体 (RyR2) の安定剤であるダントロレン (DAN) による右室心筋への直接的な薬理学的介入が、モノクロタリン (MCT) 誘発性PAHラットモデルにおいてRV機能障害および不整脈に対する保護効果を有するかどうかを調査することを目的とした。方法として雄の8週齢のSprague-Dawleyラットに、PAHの誘発のためにMCTを腹腔内投与した。カテコールアミンによる心室頻拍 (VT) の誘発も、単離された心筋細胞におけるRyR2を介したCa^{2+}放出特性に関連して評価された。RVの形態と機能に対する慢性的な圧力過負荷の独立した影響を評価するためには、肺動脈縮窄モデルも確立した。結果、MCT誘発PHAラットモデルでは、RV肥大、拡張、および機能低下が観察され、MCT誘発2か月後の生存率は0%であった。対照的に、慢性DAN治療はこれらすべてのRVパラメータを改善し、生存率を80%に増加させた。慢性的なDAN療法はまた、RyR2からのカルモジュリンの解離を防ぎ、それによってMCTによって誘発された肥大したRV心筋細胞におけるCa^{2+}スパークと自発的なCa^{2+}トランジェストを抑制した。エピネフリンは、MCT誘発性PAHのラットの50%以上でVTを誘発したが、慢性DAN治療によってVTの完全に抑制した。以上よりDANによるRyR2の安定化は、PAHに関連するRV機能障害および致命的な不整脈の発症に対する新しい治療薬としての可能性を秘めている。

Creators Tanaka Shinzi

[references] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, reduces the development of ventricular arrhythmias, and improves prognosis in pulmonary hypertension 10.1016/j.hrthm.2022.02.003