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フルテキストURLB030062000102.pdf ( 2.1MB ) 公開日 2013-02-21
タイトルダントロレンによるリアノジン受容体を分子標的とした新しい心不全・不整脈治療(ミニ・レビュー : 小西賞受賞者)
タイトルヨミダントロレン ニヨル リアンノジン ジュヨウタイ オ ブンシ ヒョウテキ トシタ アタラシイ シンフゼン フセイミャク チリョウ ミニ レビュー : コニシショウ ジュショウシャ
タイトル別表記Ryanodine receptor-targeting therapy against heart failure and lethal arrhythmia
作成者小林, 茂樹
作成者ヨミコバヤシ, シゲキ
作成者別表記Kobayashi, Shigeki
作成者所属山口大学医学部附属病院
内容記述(抄録等)悪性高熱症,カテコラミン誘発性多形性心室頻拍症(Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia:CPVT)や心不全においては,リアノジン受容体(骨格筋型:RyR1心筋型:RyR2)内のドメイン連関障害が,リアノジン受容体からのCa^2+漏出の原因と考えられている.悪性高熱症の治療薬であるダントロレンは,RyR1に結合し,RyR1内のドメイン連関障害を是正することによってRyR1からのCa^{2+}漏出を抑制する.同様に,イヌ心不全モデルやCPVT型knock-inマウスにおいてもダントンは,RyR2に結合し,RyR2からのCa^{2+}漏出を抑制し,心不全の進展やCPVTを抑制する.このように,ダントロレンはRyR2を分子標的とした新しい心不全・不整脈治療薬となることが期待される.

The inter-domain interaction between N-terminal(1-600)and central domains(2000-2500)of the ryanodine receptor(RyR)plays a critical role in channel gating in both skeletal(RyR1)and cardiac(RyR2)muscle RyR-s. We previously reported that dantrolene, a therapeutic agent for malignant hyperthermia(MH),prevented abnormal Ca^{2+} leak by correction of the defective inter-domain interaction between N-terminal and central domains in MH-type RyR. The amino acid sequence of the putative dantrolene binding site of cardiac RyR2 is identical with the RyR1(Leu^{590}-Cys^{609}).Here, we investigated the molecular mechanism and the in-vivo therapeutic effect of dantrolene against heart failure as well as lethal arrhythmia, in tachycardia-induced heart failure canine model and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia(CPVT)-associated^{RyR2R2474S/+} knock-in(KI)mice model. Dantrolene specifically bound to the corresponding domain 601-620 in RyR2 by using a quartz crystal microbalance technique(a highly sensitive mass-measuring technique). Dantrolene was also found to correct defective inter-domain interactions within RyR2 in the both models, inhibited diastolic Ca^{2+} leak, in turn improved cardiomyocyte function in failing hearts and prevented bidirectional VT induced by injection of epinephrine or exercise in CPVT. Thus, dantrolene may have a potential to treat heart failure and lethal arrhythmia, specifically targeting RyR2.
本文言語jpn
著者キーワードダントロレン
リアノジン受容体
悪性高熱症
心不全
心室頻拍
主題医学
資料タイプtext
ファイル形式application/pdf
出版者山口大学医学会
出版者ヨミヤマグチ ダイガク イガッカイ
NII資料タイプ学術雑誌論文
査読の有無査読あり
ISSN0513-1731
NCIDAN00243156
学内刊行物(紀要等)山口医学
掲載誌名山口医学
62
1
開始ページ15
終了ページ19
発行日2013-02-01
著者版/出版社版出版社版
リポジトリIDB030062000102
地域区分山口大学
URIhttp://www.lib.yamaguchi-u.ac.jp/yunoca/handle/B030062000102